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Zelltherapie bei Graft-versus-Host Disease (GvHD)

AG Budde

Die therapeutischen Möglichkeiten bei malignen Erkrankungen des hämatopoetischen Systems, wie z.B. der Leukämie oder den Lymphomen, sind auch heute oftmals nicht ausreichend. In vielen Fällen ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation die einzige Option um eine dauerhafte Heilung zu erreichen. Jedoch treten in Folge der Stammzelltransplantation zum Teil schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Eine dieser Nebenwirkungen ist die Graft-versus-Host Disease (GvHD), bei der reaktive T-Zellen des Transplantats die Organe des Patient*innen als immunologisch „fremd“ ansehen und angreifen.

Da der klinische Verlauf der GvHD nur schwer kontrollierbar ist, untersuchen wir verschiedene Therapieformen um die Erkrankung zukünftig besser behandeln zu können. Hierfür haben wir in vivo-Modelle sowohl der akuten als auch der chronischen Form der GvHD etabliert. Neben neuen pharmakologischen Ansätzen untersuchen wir schwerpunktmäßig zelltherapeutische Verfahren. Bei den zelltherapeutischen Verfahren liegt unser Fokus auf der Extrakorporalen Photopherese (Extracorporeal photopheresis, ECP). Mit Hilfe dieser Therapie ist es möglich durch regulatorische T-Zellen eine Immuntoleranz im Patient*innen zu induzieren. Da diese positive Wirkung aber nicht bei allen Patient*innen beobachtet werden kann, analysieren wir die Mechanismen der ECP und versuchen dadurch die Wirkstärke in präklinischen Modellen zu optimieren. Um die Verbindung mit der klinischen Forschung herzustellen führen wir außerdem klinische Untersuchungen im Bereich der GvHD-Diagnostik durch.

Drittmittelförderungen der letzten Jahre

äklinische Entwicklung von optimierten Anwendungsformen der Extrakorporalen Photopherese zur Behandlung der akuten Graft-versus-Host Disease im murinen in vivo-Modell, gefördert durch die José Carreras Leukämie-Stiftung.
Selektive Apoptose-Induktion in ECP Zellpräparaten zur Behandlung der akuten und chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung, gefördert durch das Forschungsförderungsprogramm (Startförderung I) der Universitätsmedizin Göttingen.

Team

Dr. rer. nat. Holger Budde, Projektleiter
Veronika Kienle, medizinische Doktorandin
Carla Marie Zwerenz, medizinische Doktorandin

Alumni

Susanne Papert, Dr. rer. nat.
Anne Lone Rau, Dr. med.
Marie-Sophie Sorns, medizinische Doktorandin
Carla Barrios-Bussmann, medizinische Doktorandin
Miriam Machill, medizinische Doktorandin
Steffen Kayser, medizinischer Doktorand
Lena Thieringer, medizinische Doktorandin
Ulrike Thilo, medizinische Doktorandin
Laura Salinas-Tejedor, M.Sc. Molecular Bioengineering

Wissenschaftliche Kooperationen

Prof. Dr. rer. nat. Holger Reichardt, Abteilung Zelluläre und Molekulare Immunologie, Universitätsmedizin Göttingen
PD Dr. med. Martin Friedrich, Klinik für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie, Universitätsmedizin Göttingen
Prof. Dr. med. Ivan Bogeski, Institut für Herz-und Kreislaufphysiologie, Universitätsmedizin Göttingen
Prof. Dr. med. Ralf Dressel, Abteilung Zelluläre und Molekulare Immunologie, Universitätsmedizin Göttingen
Prof. Dr. med. Gerald Wulf, Abteilung Hämatologie und Onkologie, Universitätsmedizin Göttingen
Prof. Dr. rer. nat. Hubertus Jarry, Abteilung Klinische und Experimentelle Endokrinologie, Universitätsmedizin Göttingen
Prof. Dr. med. Günther Körmöczi, Universitätsklinik für Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin, Universität Wien
Dr. rer. nat. Gabriela Salinas-Riester, Transkriptomanalyselabor, Abteilung Entwicklungsbiochemie, Universitätsmedizin Göttingen

Firmenkooperationen

PD Dr. Joachim Bertram, IBA GmbH, Göttingen

Mitgliedschaften

Göttinger Universitäts-Krebszentrum G-CCC

Abgeschlossene Projekte

Prädiktive Biomarker zur Voraussage des Auftretens der Graft-versus-Host-Erkrankung

In einer Diagnostikstudie haben wir verschiedene zelluläre Marker und Zytokine aus dem Blut von Patient*innen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation untersucht. Die Abnahme des Blutes erfolgte wenige Wochen nach der Transplantation, direkt nach dem sog. Engraftment der Blutstammzellen. Die Werte dieser frühzeitig untersuchten Biomarker wurden dabei mit dem Auftreten einer späteren Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) verglichen. Der lösliche IL-2 Rezeptor und das CD4/CD8 Verhältnis am Zeitpunkt des Engraftments zeigten dabei eine Korrelation mit dem späteren Auftreten einer GvHD. Die GvHD-Prädiktion konnte sogar noch spezifischer erfolgen, indem wir eine Kombination aus den CD4⁺ T-Helfer Zellen, den CD8⁺ zytotoxischen T-Zellen, dem CD4⁺/CD8⁺ Verhältnis, den CD19⁺ CD21^- B-Vorläufer Zellen und dem löslichen IL-2 Rezeptor als Biomarker-Panel verwendet haben.

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Modulation der Apoptose in humanen Leukozyten durch 8-Methoxypsoralen & UVA Behandlung

Die Extrakorporale Photopherese (ECP) ist eine wichtige zelluläre Therapie zur Behandlung der Graft-versus-Host-Erkrankung. Grundlage der ECP ist die ex vivo-Behandlung der Leukozyten des Patient*innen mit 8-Methoxypsoralen (8-MOP) und UVA-Licht. Die Leukozyten gehen dadurch in Apoptose und induzieren nach Rückgabe in den Patient*innen eine Immuntoleranz. Wir konnten im in vitro-Modell zeigen, dass die Inkubationszeit des 8-MOP einen Einfluss auf die Apoptosekinetik der Leukozyten hat. Außerdem konnten wir unterschiedliche Wirkungen auf die Apoptosekinetiken der einzelnen Leukozytensubpopulationen beobachten.

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Dendritisches Polyglycerolsulfat zur Therapie der Graft-versus-Host Disease

Bei der Suche nach neuen Therapieoptionen zur Behandlung der Graft-versus-host Disease (GvHD) sind Substanzen mit anti-inflammatorischen Eigenschafen von großem Interesse. Das Medikament Heparin hat anti-inflammatorische Eigenschaften, jedoch die für die GvHD ungünstige Eigenschaft eines deutlichen anti-koagulierenden Effekts. Dendritisches Polyglycerolsulfat (dPGS) ist ein Heparin-Derivat, welches im Vergleich zum Heparin stärkere anti-inflammatorische und schwächere anti-koagulierende Eigenschaften aufweist. Die Untersuchung von dPGS als Therapeutikum im in vivo-GvHD-Modell zeigte eine statistisch signifikante Linderung der GvHD Symptomatik. Zudem konnten wir eine Verringerung der TNF-α produzierenden T-Zellen feststellen.

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Heparin als potentielles Therapeutikum zur Behandlung der Graft-versus-Host Disease

Bei der Suche nach anti-inflammatorischen Substanzen zur Therapie der Graft-versus-Host Disease (GvHD), haben wir unfraktioniertes Heparin (UFH) und niedermolekulares Heparin (LMWH) auf ihre Wirkung im in vivo-GvDH-Modell untersucht. Bei der intravenösen Applikation von UFH zeigte sich eine leichte, jedoch statistisch nicht-signifikante Verbesserung der GvHD-Symptomatik. Bei der Applikation von LMWH zeigte sich kein Effekt auf die Erkrankung.

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